微反应器技术之我见：从工艺开发到工业化应用
2020年3月24日，上海惠和化德生物科技有限公司总经理马兵博士在线上分享了《微反应器技术之我见—从工艺开发到工业化应用》的专题报告。本文是根据马博士报告主要内容整理而成。
该报告的围绕着微反应器技术的生态圈，包括硬件、应用和研究、企业、政府部门四个部分层层展开，并通过惠和化德生物科技的案例进一步阐述了从研发到工业化的完整过程。
首先，马博士分享了自己对微反应器技术生态圈的看法。
1、微反应器技术的硬件设备
硬件部分包括微反应器设备和配套设备。微反应器设备从材质的角度可分为金属材质和非金属材质，从通道设计的角度可分为简单通道和复杂通道。怎么样去评价一款微反应器？主要从以下四个方面：1）传质性能。传质性能受到通道结构的设计、流速范围、停留时间分布、压力降等等因素影响。2）传热性能。微反应器是一种换热能力超强的技术装备，其换热能力受流速、温差、材质、换热介质等因素影响。3）放大的设计，实验室研发型微反应器到工业化微反应器应当保持比较好的传质、传热、停留时间一致性。4）材质和加工，设备的耐腐蚀性、密封性、耐压性、死体积应当与具体的工况相匹配。
配套设备对于要实现工业化用途来讲同样重要。微反应器配套包括进料泵、传感器、阀门、在线监测装置、控制系统及管件阀门等。其中，动部件的寿命、耐腐蚀性、管道的设计等等都需要认真考量。
2、微反应器的应用研究
马博士认为，微反应器发展研究到现在进入了第四个阶段。第一阶段，上世纪在九十年代，大家开始设计和制造微反的一些器件，并用它去尝试一些常规的化学反应；第二阶段，微反应器已经相对成熟，商业化反应器比如康宁，开始投放市场，反应和工艺的研究比较火热；第三阶段，以MIT为代表，开始做反应器系统化的集成，包括前端、后端、在线的处理等；第四阶段，人工智能。当然，走到第四阶段离不开第一阶段的工作，离不开第二阶段的研究，更离不开第三阶段的经验和教训。并且，这几个阶段并不是完全迭代，中间会有相互交叉。
3、微反应的企业应用
马博士介绍，尽管目前企业工艺研发在向工业化的转移的过程中成功率并不是特别高，但是微反应器的工业化应用仍然是“初战告捷”。目前，已经有多套工业化微反应器装置正在运行，比如西安万德硝酸异辛酯装置，清华大学和浙江信汇的溴化丁基橡胶装置，拜耳和东湖高科的乙烯利装置，康宁和某医药公司的维生素中间体装置，沈氏和扬农的吡虫啉中间体装置，豪迈和科迈的橡胶助剂装置，惠和化德的噻氟酰胺、吡唑醚菌酯、吡氟酰草胺中间体的微反装置。
4、政府和相关部门态度
2017年，当时的国家安监总局颁发关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见，意见指出：“对于反应工艺危险度为4级和5级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，例如通过微反应、连续流完成反应。”到了2018年，杭州湾上虞经济技术开发区安全生产工作实施意见指出：“对使用硝化、加氢、氟化、氯化等重点监管工艺且反应危险度等级在2级及以上的老项目，强势推行微通道反应等新工艺、新技术和加强自动化改造。”这也从侧面反映出地方政府早已是求之不得、迫切不已。正是因为这样的支持力度，才让绍兴成为我国微反应器技术产业化落地最领先的城市。据马博士介绍，目前有三套万吨级工业化装置在绍兴正常生产。这是地方政府对微反应器技术的支持带来的结果。当然，微反应器也有很多政策上的问题。比如，微反应器到底是不是压力容器？对于首次工艺上工业化，要不要去做、怎么去做安全可靠性论证？连续工艺来去做API的GMP生产，到底怎么去做？目前，FDA和CFDA都没有用明确的指导。所以，这个行业不仅需要主管部门的态度，也需要从业人员发出声音，提出切实可行的建议。
2019年10月底，第四届中国国际化工过程安全研讨会在苏州召开。马博士作为微反应器行业代表在国家应急管理部孙华山副部长召集的化工安全座谈会上发表了三点看法：第一，对微反应器要有一个客观的认识，微反应器不是“神器”，更不是“噱头”。第二，微反应器的应用尤其是工业化的应用有困局，政策不细、相互矛盾，让大家使用起来无所适从。第三，政府大家对微反应器要有一个开放的态度，同时也需要对微反应器进行科学的管理。
随后，马博士通过惠和化德生物科技的案例进一步阐述了从研发到工业化的完整过程。
1、上海惠和化德生物科技有限公司
马博士认为，微反应器生产厂商和下游精细化学品生产之间是脱节的。为解决这种现状，马博士于2015年7月在上海张江高科创立上海惠和化德生物科技有限公司，当时是全国首家专注于使用微反应器做技术开发的公司。随着业务的发展，惠和化德于2019年在上海化学工业区新建2000m2实验室和办公区，并于2019年10月全部搬迁至新基地。惠和化德上海本部实验室配备十余台各种类型微反应器，并与梅特勒托利多公司共建化学过程联合实验室，与上海化工研究院和沈阳化工研究院共建过程安全联合体，与南京大学淮安高新技术研究院共建特殊反应实验室。马博士介绍，惠和化德的定位是专注做微反应器工艺开发，为客户提供的“一站式”的解决方案，包括微反应器工艺研发、工业化的系统集成到工业化交钥匙的全流程的技术服务。
2、怎么判断微反应器的适用性呢？
第一，物料的流动性。不能说反应体系有固体或者黏度比较大的体系一定不适合微反应器，但是一定要小心谨慎；第二，反应本身是不是受传质控制。一般来讲，液-液非均相反应、气-液非均相反应、气-液-固三相催化反应、需要剧烈搅拌或者存在放大效应的体系受传质控制，这些体系往往比较适合用微反应器；第三，反应体系是否受传热的限制。如果反应体系的温度很低、反应过程需要滴加、放热剧烈反应、稀释反应体系，由于传统反应釜传热面积的限制往往存在传热限制，这类反应在微反应器上实现的可能性会比较大；第四，快速反应和中速的反应在微反应器中有可能性，但是，动力学比较慢的反应可能不是特别适合微反应器。研究表明，微反应器适用于精细化工行业里面的20%的反应，这20%对于解决18类重点监管的危险工艺来说比例相当高。这就是微反应器的意义。
2、基于微反应器的HYBRID工艺
马博士认为，反应过程中有传质的速率，也有本征动力学速率。除了零级反应，其余反应的反应速率受浓度控制。刚开始时物料浓度高，反应的速度快，放热非常剧烈，这时需要用微反应器去解决它剧烈反应和放热的问题。但是，后期原料浓度低，反应速度慢，这时就需要进行升温、熟化。这是一对矛盾，对微反应器的使用来说也是矛盾。所以，我们可以用微反应器解决反应过程中的最剧烈的前半段，后半段可以用其他反应设备解决，这就是马博士基于微反应器的Hybrid工艺和思路。
马博士提醒大家，实验室开发工艺目的是去做工业化放大的，过程中有个“双向融合”的理念。什么是“双向融合”？第一，要让开发的工艺有足够的弹性去适应设备；第二，设备也要有足够的设计弹性来适应工艺。工艺和装置，这是马博士团队在研发的时候就要考虑的问题。
3、以终为始项目开发思路
马博士介绍，他们的项目开发思路叫“以终为始”。何为“以终为始”？在评估项目时候一般要回答三个问题：第一，技术评估，微反应器到底能不能实现这个反应；第二，财务评估，客户要投多少钱，投资回报期多长；第三，时间评估，需要多长时间能把工艺做好、装置做成。马博士在项目初期就会告诉客户这三个问题的答案。整个项目的执行阶段，马博士团队就围绕着刚开始设定的目标界限，一步一步的去推进。
4、反应工艺开发
马博士分享了他们做工艺开发的几个案例，包括硝化、氯化、重氮化、过氧化。
第一，硝化反应。硝化反应一般有三大类：1）烷基的硝化，比如硝基丙烷；2）活泼基团的硝化，比如羟基、氨基、肼的硝化；3）芳香环的硝化，这是精细化工里面遇到最多的、最有代表性意义的硝化。芳环上的硝化反应，通常要考虑硝化底物的活性，也要考虑硝酸浓度、硫酸浓度、混酸比例、催化剂、反应温度等。那么，如何判断一个芳环化合物能不能用微反应器做硝化？马博士团队经过大量研究，提出一个硝化底物的消化活性指数（NAI）。 NAI指数越高，底物的反应活性越低。当NAI指数大于2.76的时候，底物活性太低，微反应器中实现硝化的可能性比较低。对于这种体系，如果非要用微反应器实现，也有其他一些方式解决连续生产问题，只是需要付出更高的代价。
第二，重氮化反应。马博士分享了两个案例。1）对氯苯肼的连续合成。对氯苯肼是杀菌剂吡唑醚菌酯的重要前体，通过比较复杂的系统装置实现了三步连续合成，已经中试完毕。2）某农药中间体。反应分为重氮化、取代两个步骤。马博士团队历时一年完成了实验室工艺开发、工业装置集成、工业化开车，实验室收率从80%提高至 95%，工业化收率稳定在92%，为客户带来了极大的收益。
第三，氯化反应。马博士分享了两个案例。1）某农药中间体，氯化试剂可以使用磺酰氯，马博士团队使用氯气开发了微反工艺，可以达到97%的含量，不需要进行精馏。该项目已经产业化。2）某农药中间体，这是用氯化氢和双氧水的氧氯化反应，收率有了小幅度的提高，但是解决了反应器堵塞问题、反应器结焦问题、反应浓度低、产能低的问题。这个项目工艺包已经全部完成，有望在2020年实现产业化。
第三，过氧化反应。有机过氧化物是聚合物领域非常重要的引发剂。马博士团队在有机过氧化物领域做了很多研究，并且对专利进行了布局，包括中国专利和PTC专利。马博士举例，通过工艺优化，某个过氧化物实现了连续的多步反应、连续分离、连续后处理，实现了工艺的全连续。最终的生产成本、生产效率、产品的质量都得到了提升。
5、选择性控制是个难点！
马博士再次提醒大家，微反应器不是“神器”，不是什么反应进了微反应器都有很好的结果，其中选择性的控制往往是个难点。有两个原因：第一，同样的原料在不同的温度就对应不同的活化能，有的生成产物，有的生成副产物，温度的控制要求就比较严格；第二，有些反应生成中间体以后会进一步的反应得到副产品，即连续反应导致选择性难以控制。在两个难点在工艺开发中经常出现，但是微反应器也是矛盾的复合体。首先微反应器是平推流反应器，没有返混，可以解决产物浓度累积的问题，可以帮助改善选择性。但是微反应器也是条件强化的设备。一般来说，微反应器里传质强度及操作温度比反应釜高很多，对选择性可能带来负面的影响。马博士举了两个例子：第一，羰基加氢得到羟基，随着温度的升高，羟基又会脱水的形成双键，双键又会被进一步的加氢，出现一系列附产物；第二，溴化反应中一溴产品到二溴副产品中间的选择性的控制，除温度外，一溴产品的浓度也是一个关键因素。
6、工业化案例分享
最后，马博士与大家分享了一个工业化案例。该项目的釜式工艺存在的问题有：生产工艺涉及高危工艺，项目审批有难度；传统生产工艺反应釜非常多，占地面积非常大；设备腐蚀很严重，更换频繁，带来生产成本的提高；生产效率低；收率低、三废多，安全环保压力大等等。
马博士介绍，该项目Hybrid的工艺包开发周期为3个月。工业化之前，马博士团队做了针对通量优化的Hybrid方案，也做了工艺验证性实验。最终，产品收率提高了15%。工业化装置集成阶段周期为5个月。在这期间，要控制装置放大效应，要通过串联和并联的组合调整系统的压力降，材质的耐腐蚀性验证等等。最终，从投资上说，这套设备的最终造价仅仅比马博士第一天给它的预估值高了10%！最终，工业化生产获得了圆满成功。
来比较一下客户自己提供的工业化的数据：持液体积减少96.5%以上、反应时间缩短至10min以内、收率提高12%以上。此外，还有安全环保、工艺稳定、人工节省、三废减少等优势，产生了明显的社会效益和经济效益。
最后，马博士总结了自己对微反应器技术的未来畅想。
1、如何看待微反应器的未来？
对于这个问题，马博士分享了两句话：第一，星星之火，可以燎原。这是指我们对微反应器技术要有信心；第二，讲论持久战。微反应器技术的发展和微反应器在业界的推广和发展不会是一种爆炸式的发展，对于这种新技术，我们需要有足够的耐心，扎扎实实的去推进。
2、玩转微反应器的“化学极客”
马博士公司的slogan叫：我们是玩转微反应器的“化学极客”。确实，他们在工艺研发、设备设计和工业化实施的过程中时刻以“极客”的要求做好每个细节，这是对待微反应器技术、对待高危工艺应该有的态度。
