除了默沙东的Molnupiravir、辉瑞的Paxlovid，国内投资者关注的新冠口服药，大概率还有开拓药业的普克鲁胺。

今年6月份，开拓药业公布的普克鲁胺巴西临床试验结果可谓惊艳：

与对照组相比，普克鲁胺组患者的死亡率降低了77%。在当时，这一治疗效果在各类产品中均属突出，包括中和抗体。

有着良好的巴西临床数据作为基础，普克鲁胺成为了“人民的希望”。

只是，普克鲁胺没能笑到最后。12月27日晚间，开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者三期临床试验进展，未达到统计学显著性。

在不考虑“其它”因素的情况下，只能说，创新药研发有风险。

受到普克鲁胺临床失败影响，开拓药业股价一度大跌超过80%，创下6.9港元/股的新低，过去一年的涨幅也随之归零。

开拓药业的真实价值，还需新的临床来证明。但普克鲁胺的失败，于如今的创新药市场来说，无异于雪上加霜，今年以来创新药遭遇了不少药物研发失利。

不过，在失利背后，我们也能看到中国创新药正在走出去，到更大的舞台和更强的对手较量。而这将能让药企看清自己。

管理大师德鲁克曾说过，“在动荡的时代，最大的威胁不是动荡本身，而是延续昨天的逻辑 ”。

药物研发也是如此，随着创新药内卷大潮来袭，不改变的药企，最终会被时代的大浪淘走。只有走出国内的舒适圈，才能知道自己和世界的差距在哪里，才能找到更长远的发展之路。

01半路出家的普克鲁胺

自从普克鲁胺与新冠搭上关系以来，质疑的声音便从来没有断过，“神药”称呼更是常伴左右。原因在于，普克鲁胺和新冠肺炎“毫无关系”。微反应器

普克鲁胺是一种雄激素受体（AR）拮抗剂，可以阻断雄激素与AR的结合，目的是治疗前列腺癌。

作为一款me too产品，普克鲁胺在前列腺癌治疗领域前景已经不大。2020年9月，开拓药业公布的Ⅲ期数据显示，普克鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的结果不能让人满意。彼时的普克鲁胺，几近夭折。

略微魔幻的是，在前列腺癌受挫的普克鲁胺，却搭上了新冠的顺风车。微反应器

疫情爆发后，开拓药业与苏州大学的研究者在讨论中觉察到一个很有意思的现象，新冠患者种男性居多且发病相对较重，女性发病少且症状较轻，而且小朋友患病较少。

因为这一现象，开拓药业大胆猜想，雄激素水平与新冠疾病进展之间可能存在某种联系。

同时在国外也有类似的发现。2020年6月，美国的Andy Goren博士发表了有关雄激素性脱发与新冠发病机理具有潜在关联性的研究结果。

种种研究都表明，新冠病毒和雄激素受体存在一定的联系。随着新冠病毒致病机制逐渐清晰，雄激素受体和新冠病毒之间的联系也浮出水面。

在前列腺中，当雄激素与受体分子结合时，细胞会增加两种蛋白质的产生，一种是TMPRSS2 膜蛋白，另一种是血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 受体。而这两种分子，在新冠病毒感染人体的过程中也发挥着关键作用。

要想入侵人体细胞，首先，新冠病毒的刺突蛋白会与名为ACE2的细胞受体结合。这相当于病毒在人体的细胞表面，找到一个落脚点。

接着，宿主细胞内部的膜蛋白酶TMPRSS2便会发挥其作用，启动病毒外膜与细胞膜融合的过程，让病毒真正进入健康细胞内。

不难看出，在新冠病毒入侵人体的过程中，细胞表面的ACE2与TMPRSS2这两大选手“功不可没”。这也意味着，如果我们能够有效抑制两大蛋白的表达，就有望控制新冠肺炎。

恰好，TMPRSS2的活性由雄激素调节。雄激素能够与TMPRSS2的基因转录启动子序列结合，从而促进TMPRSS2的表达。因此，用抗雄激素疗法，可以间接靶向TMPRSS2的转录，阻止病毒进入正常细胞。

开拓医药的核心产品普克鲁胺，正是雄激素受体拮抗剂。普克鲁胺可与雄激素受体结合, 影响睾酮及双氢睾酮对受体的激活作用，有效降低体内雄激素水平。

当理论延伸到现实，也有着不俗的表现。3月11日，开拓药业公布了与Applied Biology在巴西进行针对重症患者的初步研究结果，展现出“惊人”的有效性。

数据显示，普克鲁胺能够将患者的死亡率由47.6%将至3.7%。另外，接受治疗14日后，普克鲁胺组89%的患者顺利出院，而安慰剂组这一比例为32.8%。初步临床数据表明，普克鲁胺的疗效颇佳。

优秀的临床数据使得市场为之亢奋。3月11日至4月底，短短2个月时间，开拓药业股价暴涨3倍，上演史诗级造富神话。

医学界对普克鲁胺的态度，与兴奋的市场正好相反。

2021年6月22日，普克鲁胺在巴西的一项临床试验数据显示，其将住院新冠患者的死亡率降低了77%，将患者的平均住院时间缩短了5天，远超过任何其他尚未测试的治疗方法。

对于这一结果，权威杂志《Science》选择忽视。《Science》上刊登的一篇文章直言“在医学史上几乎没有任何医学干预措施具有如此大的益处，新冠也不例外”。

而顶级医学期刊《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》，更是拒绝刊登普克鲁胺的临床试验结果。

为什么在优秀的临床数据面前，医学界却并不买账？

首先，从机制方面，普克鲁胺并不能完全令人信服。

根据Cadegiani 医生的报告，普克鲁胺单药对轻、重症新冠病人的效果都很好。

这种无论在新冠病程的任何阶段都具有显著效果的结果，让人难以置信。因为，从发病机制上来说，新冠感染轻、重症患者所面临的问题是完全不同的。

具体来看，在新冠感染早期，病毒大量复制，因此这一阶段的主要任务是抗病毒。例如辉瑞的Paxlovid，获批的适应症是治疗“轻、中度新冠肺炎患者”，这两个阶段，3CL蛋白酶抑制剂能够有效阻止病毒的复制。

而对于新冠感染中后期的重症患者，所面临的问题则是免疫风暴。在正常情况下，免疫系统只会杀伤病毒。

免疫风暴的发生则意味着，在和病毒的较量中免疫系统杀红了眼，无论是病毒还是人体自身细胞免疫系统通通杀灭，最终对人体造成严重的伤害。

因此这一阶段的任务，是免疫调控。例如天境生物的plonmarlimab，能够高效中和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），从炎症细胞因子网络通路的上游阻断免疫系统的过度激活，从而减轻新冠患者的肺部及其它器官损伤等严重并发症。

所以，从理论上来讲，很难有一个药物在新冠疫情的各个阶段都能发挥作用。

其次，巴西临床试验数据令人质疑。

原因在于，试验中对照组死亡人数过于“夸张”。在安慰剂组中，患者病死率为 49.4%，也就是说，有接近一半的患者病死。

要知道，即便是在印度，新冠肺炎的住院患者死亡率也仅13.72%。巴西临床对照组超高的死亡率，显然有点让人难以置信。

而正是在对照组以一个不可思议的死亡数据对比下，使得普克鲁胺的药效看起来更好。这也避免不了，普克鲁胺受到质疑。

此外，重症监护医师Pecanha表示，该试验的速度也快得令人怀疑。在不到30天的时间内，在一项临床试验中招募和监测约600名患者令人难以置信。

最后，也是同样让人匪夷所思的，同为AR抑制剂，但其他AR抑制剂并未表现出如普克鲁胺一样的优秀效果。

《泌尿外科杂志》二月份的一项研究发现，在1779名患有前列腺癌的男性中，雄激素剥夺疗法 (ADT) 对他们感染新冠肺炎的风险没有影响。

面对多方质疑，开拓药业唯一能够证明自己的，只有临床数据。

03创新药企的探索精神永续

看得出来，开拓药业也希望证明自己。10月1日，其在美国的临床中心完成首例患者入组及给药。

遗憾的是，在治疗新冠非住院患者的全球多中心临床Ⅲ期实验中，开拓药业没能将优秀的临床数据延续下去。

12月27日，开拓药业公告称普克鲁胺治疗新冠非住院患者的全球多中心临床试验未达到统计学意义。次日，开拓药业股价暴跌，截至收盘，跌去70.35%。

虽然开拓药业称计划调整临床试验方案，公司会于未来提供该项非住院患者临床试验的最终数据分析结果，但看起来，开拓药业的败局已定。

对于广大投资者来说，今年的创新药寒冬好像格外漫长。从年初的康柏西普停止全球多中心临床试验，到普那布林临床失败，再到普克鲁胺失败。

回顾这一年，失败好像成了创新药出海的主旋律，这也让不少投资者对创新药心灰意冷。

不过，凡事都有两面性。虽然失败案例层出不穷，但我们也要看到好的一面。

药物研发本来就是一将功成万骨枯。越来越多失败的案例，恰好说明了，我们的创新药，正在迎来黄金时代。

随着创新药研发大时代的到来，未来这种失败案例将只多不少。但失败并非没有意义，从一系列的临床失败中，药企将收获更多的经验和教训。

与此同时，我们还能看到，国内的创新药企已经不再是闭门造车。包括开拓药业在的药企，都在尝试走出去，以更高的标准要求自己。

开拓药业临床失败是事实，是否“神药”我们也不做探讨，但能站在世界舞台上，与众多真正的强者一较高下，这份勇气已是难得。

总而言之，中国创新药企的创新精神不该被扼杀。研发失败的阵痛更会长期存在，但这也是我国内创新药企业的涅槃重生的必经之路。

文／方涛之