前言：化学反应中的不溶性固体物质，由于分散在反应液中的固体颗粒积聚，导致最终堵塞，给连续流工艺带来了额外的挑战。固体在连续流反应器中堵塞主要以三种方式呈现：桥接、沉降和结垢。
当固体颗粒与液相分离后聚集在通道内壁时，就会发生桥接，并导致迅速堵塞，考虑颗粒大小和管道直径之间的关系有助于减轻固体桥接导致的堵塞，另外超声的引入也有助于解决该问题。
反应体系粘度、固体颗粒的密度以及流速是影响固体沉降的主要因素。沉降速度低的颗粒密度较小，或密度相似，在流动中比沉降速度高的颗粒更容易被容忍。另外有效的混合可以促进固体悬浮液的形成，有助于降低因沉降而发生堵塞的可能性。
结垢是固体在管道内壁积聚，随着运行时间的推移而加重，确定结垢可能的原因，包括产品沉淀、杂质形成、不溶性起始原料等，对于缓解结垢导致的堵塞至关重要。
如何处理反应中的固体是现代流动化学面临的最大挑战之一，本文作者分享反应器中固体堵塞的主要原因，并提供了解决连续流工艺中固体堵塞的一些策略方法。
反应组分的溶解度考察
首先可以通过釜式反应现象观察并确定固体是如何形成的：(a)由于最终产物、副产物或中间体的沉淀；(b)由于一种或多种原料在反应溶剂中的溶解度差；(c)部分或全部试剂混合时可能形成固体。
1. 降低反应浓度
降低反应浓度是解决连续体系中存在固体的常用方法。阿斯利康研究人员在连续制备化合物AZD6906的过程中遇到了堵塞问题，作者通过在线制备LDA并连续用于下一步反应，运行过程中LDA很容易在单向阀中析出固体导致堵塞，连续运行过程中可以通过压力趋势明显观察到压力累积现象。作者首先通过提高反应器温度和引入溶剂清洗方案有一定的效果，最终考察确定将LDA浓度控制在1.25 M时可以很好的解决该问题。
图1.1. 在线制备LDA和连续酰化反应
2. 原料预混合
Ley团队报道了一种采用连续方法获得丁烷-2,3-双缩醛（BDA）保护化合物的合成策略。以D -甘露醇5为原料，在原甲酸三甲酯和樟脑磺酸（CSA）的存在下，与2,3-丁二酮6在甲醇中反应制备了BDA保护的D -甘露醇产品4。
通过釜式反应现象可以观察到，D -甘露醇5开始是不溶的，而是在反应过程中逐渐溶解。作者通过将D -甘露醇5与原甲酸三甲酯和CSA在甲醇中预混可制得完全均匀的进料溶液，并且得到很好的反应效果。
图1.2. D -甘露醇的BDA保护
1. 选择合适的反应溶剂
调整反应溶剂以确保溶液完全均匀并防止堵塞是解决固体体系的常用策略，而且并不是仅仅为了提高反应组分的溶解度而调整溶剂，除了考虑下游工序和后处理方案（如溶剂交换）外，还可能出于其他原因需要调整反应溶剂，例如反应活性、产率、选择性等。
2. 使用混合溶剂
防止固体颗粒在反应器下游积聚的一种方法是引入一种适当的溶剂，这种溶剂可以作为“辅助溶剂”，并确保所有反应组分在通过诸如背压调节器（BPR）之类的配件之前完全溶解。
Snead和Jamison在Friedel - Crafts酰基化反应中使用酸性淬火来缓解反应器堵塞。
图1.4. 连续傅克酰基化反应过程使用盐酸淬灭
5. 选择合适的反应温度
提高温度也是很好的解决固体的一种方法。如果是固体原料，则可以通过高温进料的方式，如果在混合过程中产生固体，则可以尝试提高混合温度，如果是随着反应的进行而形成固体，可以尝试提高反应器温度（反应允许条件下），或者多个反应器实现梯度升温，以帮助颗粒的溶解，并防止发生堵塞。需要注意的是，随着温度的升高，反应速度会明显的提高，可以缩短反应停留时间，同时需要关注副反应的情况。
图1.5. 超声波应用于KMNO4连续氧化的流程图
结语：连续工艺尽管已经成为主流方式，但必须认识到在某些情形下，对于固体形成的化学反应，有时候间歇法或许是更适宜的途径。另外，某些因素决定了可用于管控涉及固体的特定流动过程的可行策略，我们可以在开发之初就做好充足的考虑：
Ø 能否改变反应条件以得到均相体系？
Ø 能否从釜式工艺中获取更多的工艺参数信息？比如确定固体产生的原因以及性质、可选择溶剂中溶解度数据、反应温度对固体的影响等。
Ø 是否可以采用模块化设置来实现连续流程？将模块化引入连续流系统尤其适用于固体成型化学品，因为它提供了更大的灵活性，提供了交换单个组件的选择。
Ø 是否有可能出现意想不到的固体形成？在线过程分析技术（PAT）可以在涉及固体的流动过程中提供更多的过程控制。如果在流体阶段的发展过程中未观察到固体，那么进行长时间的运行至关重要，以排除在更长时间段内发生堵塞的可能性。例如，使用压力传感器可以检测连续流动过程中由于意外固体积聚而引起的堵塞事件。
下面是作者提供如何解决连续流工艺中固体问题的思维导图，可供参考：
分享原文：https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00407
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Continuous Flow Chemistry with Solids_ A Review.pdf
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企业介绍：
安微™连续流技术是一家专注于微反应器和流动化学应用技术开发的高新技术企业。可为医药和精细化工领域的企业提供微反应连续流工艺开发到工业化装置制造的“一站式”“交钥匙”服务。主要服务于国内外的医药与精细化工企业的研发和生产项目，帮助开发和改善工艺，实现更安全，更环保，更高效的工业化生产，在连续化工艺开发与工业化中具有足够的经验。
